BIO / BIOLOGY20 SEP 2026
有意思的生物学进展 13｜癌细胞靠"多样"活下来：耐药的进化逻辑，和三种对付它的思路
一篇科普文章，摘自"菠萝"（科普作者李治中）的新书《叛逆的细胞：癌症与我们》。它用一个类比讲癌症耐药：人类靠基因多样性熬过了一场场瘟疫，癌细胞也靠多样性熬过了一种种抗癌药。
癌细胞每次分裂都会产生大量新突变，一个病人体内几乎找不到两个完全一样的癌细胞。用药就像一场"瘟疫"，大部分癌细胞死了，但只要有少数恰好带着耐药突变，它们就会活下来、重新长满——而且这些耐药细胞常常在用药之前就已经存在。所以单靠"更强的药"很难根治；更聪明的思路是：一开始就同时堵几条路，或者故意留下一些"不耐药的"去压住"耐药的"。
2条路 01 耐药细胞早已存在或用药中新生 |
3种对策 02 联合、适应性、间歇 |
1个提醒 03 肿瘤缩小不等于活得久 |
文章写得生动，大体准确，有两处要更正。这篇值得认真读，因为"耐药"是看任何一个抗癌新药时都绕不开的问题：一个药能让肿瘤缩小，不代表能让病人活得久；决定活多久的，往往是耐药来得多快。
一朵正在散开种子的蒲公英。野火烧不尽，春风吹又生：只要有少数种子落地，就能重新长满，癌细胞耐药也是这样。图片来源：Pixabay / Pexels
耐药的进化逻辑：用药前肿瘤里已有少量耐药细胞；用药后敏感细胞大量死亡，耐药细胞失去竞争者而长满。三种对策：同时堵几条路的联合用药、按肿瘤变化调整剂量的适应性治疗、利用某些耐药细胞对药物产生依赖而间歇停药。
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一、类比：瘟疫和抗癌药
—人类这边：天花、黑死病这样的瘟疫杀死了大量人，但总有人活下来。原因之一是人和人的免疫系统不一样，比如决定免疫识别的 HLA 基因极其多样（骨髓移植配型难，就是因为它）。多样，保证了总有人能扛过去。—癌细胞那边：癌细胞的突变速度比正常细胞高得多，很多癌症早期就坏掉了"修复 DNA"的基因（比如 TP53），于是突变越积越多。它们的"多样"，同样保证了总有一些能扛过免疫系统、扛过药物。
这个类比抓住了核心：选择压力不会创造耐药，它只是把本来就存在的耐药者挑出来。
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二、一个关键细节：耐药细胞常常早就在那里
文章举了肺癌的例子：
—很多不吸烟的肺癌患者带有 EGFR 基因突变，第一代靶向药能让肿瘤迅速缩小。—但几个月到一两年后，往往会复发。复发的癌细胞在 EGFR 上又多了第二个突变，让药失效。—很多时候，这种双突变细胞在用药之前就已经零星存在，只是数量很少。用药后，其他癌细胞大量死亡，它们反而没了竞争者，迅速长满。
这一点有研究支持：2016 年《自然·医学》上的一项研究发现，肺癌细胞获得这种耐药突变，既可能来自用药前就存在的少数细胞，也可能是在用药过程中新长出来的，两条路都存在。
这对新药的意义是：只要肿瘤够大、够多样，就几乎一定藏着某种耐药细胞。这也是为什么同一类靶向药，一代一代往前推（第一代、第三代……），却总是"道高一尺，魔高一丈"。
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三、一个反直觉的例子：对药"上瘾"
—黑色素瘤常见 BRAF 基因突变，针对它的靶向药一开始效果很好，但很快耐药。—2013 年《自然》上的一项研究发现：在动物模型里，有些耐药的黑色素瘤细胞不仅不怕这个药，反而离不开它——停药后，它们长得更差。—研究者据此提出：对这类耐药，间歇性停药可能延缓耐药。
作者用了一个生动的比喻："一直向对方扔粪便，结果它变成了屎壳郎。"环境塑造了适应它的东西，而适应了极端环境的，往往离开那个环境就不行了。
（这是动物模型里的发现，在病人身上是否适用、对哪些病人适用，还需要临床证据。）
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四、要更正的两处
—"欧洲人不怕天花，是因为祖先被筛选留下了抗天花的基因"——说得太绝对了。天花在欧洲长期流行，大多数人在童年就感染过，活下来的人获得了终身免疫；所以欧洲成年人很少再死于天花，它主要杀死儿童。而美洲原住民从没接触过天花，所有年龄的人同时第一次感染，社会一下子瘫痪。主要的差别在"有没有接触过、获得了免疫"，基因筛选可能起过一些作用，但不是主要原因。—因纽特人的适应：文章说他们有"更好地把蛋白质转化成葡萄糖""胰岛素更敏感"的突变。2015 年《科学》上的研究，找到的最强信号主要集中在脂肪酸代谢相关的基因上，和他们高脂肪的饮食相适应；其余几条说法，证据没有那么明确。
另外，格列卫"让五年生存率从 30% 提到 90%"这个说法，"90%"有大型临床研究支持；"30%"取决于和哪个年代、哪种治疗比，应理解为"过去远低于现在"。
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五、三种对付耐药的思路
既然耐药是"进化"，那对策也要从进化的角度想：
—一开始就同时堵几条路（联合用药）：一个癌细胞要同时躲过两三个不同机制的药，概率比躲过一个低得多。这和艾滋病"鸡尾酒疗法"的逻辑一样：病毒也会突变耐药，三药合用让它几乎躲不过去。这也是为什么文章作者认为艾滋病会比癌症先被"攻克"——艾滋病毒的多样性虽高，但目标相对单一；癌细胞的多样性和复杂度更高。—不追求"赶尽杀绝"，而是"控制住"（适应性治疗）：传统做法是用最大耐受剂量，把敏感的癌细胞全杀光——结果恰恰给耐药细胞腾出了地盘。另一种思路是：根据肿瘤指标的变化调整用药，故意留下一些对药敏感的癌细胞，让它们和耐药细胞竞争，把耐药细胞压在少数。2017 年在晚期前列腺癌上的一个小型试点研究（十几位病人）显示了这种做法的可行性，但还需要更大的试验证明。—利用"上瘾"（间歇用药）：对于那些耐药后反而依赖药物的癌细胞，停一段时间药，可能让它们处于劣势。但这只适用于特定机制，不是普遍规律。
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六、对看抗癌新药的启发
—"肿瘤缩小"和"活得更久"是两回事。肿瘤缩小（客观缓解率）出现得快、好测量；但病人真正获益看的是"多久不复发"和"总生存期"。耐药来得快的药，前者好看，后者未必。—问"耐药之后怎么办"。一个靶向药的商业价值，很大程度上取决于：耐药机制是否清楚？有没有下一代药接上？能不能和其他药联合？—警惕"更强就是更好"。「脑科学与AI」第 81 篇讲过大脑是复杂系统；肿瘤也是一个不断进化的复杂系统。单靠更强的打击，常常只是加快了耐药者的胜出。
（本文不构成投资建议，也不构成任何医疗建议。癌症治疗请遵医嘱。）
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七、边界
—文中引用的三项研究（肺癌耐药两条路、黑色素瘤药物依赖、因纽特人适应）已核对期刊和年份；适应性治疗的前列腺癌研究是小型试点，结论有限。—美洲原住民人口在殖民后下降的比例，不同研究的估计差别很大。
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八、自测：合上文章回答
—人类熬过瘟疫和癌细胞熬过药物，共同的道理是什么？—为什么说耐药细胞常常"在用药前就已经存在"？这对新药意味着什么？
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九、三行，留着复习
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耐药是进化 癌细胞突变多、个个不同；用药像瘟疫，挑出本来就存在的耐药者；肺癌第二突变常在用药前就零星存在
要更正的 欧洲人不怕天花主要靠童年感染获得的免疫，不主要是基因筛选；因纽特人适应主要在脂肪酸代谢
三种对策 联合用药同时堵几条路；适应性治疗留下敏感细胞压住耐药细胞；对药上瘾者间歇停药；肿瘤缩小不等于活得久
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